Saintes tire son nom des Santons, peuple celte installé sur le cours moyen de la Charente lorsque débute la guerre des Gaules. Ces Santons se trouvèrent, d'ailleurs bien involontairement, responsables du commencement des hostilités. En 58 av. J.-C., les Helvètes, autre tribu celtique cantonnée près du lac Léman, souhaitèrent quitter leurs terres. César raconte : " Les Helvètes désirent gagner par le territoire des Séquanes et des Héduens, celui des Santons, qui n'est pas loin de la cité des Tolosates, laquelle fait partie de la province romaine (Narbonnaise : vaste région s'étirant des Alpes à la Garonne, conquise et romanisée vers 125 av. J.-C. et comprenant notamment les villes de Toulouse, Aix-en-Provence et Narbonne). Il se rend compte que si les choses se passent ainsi, cela représentera un grand danger pour la province que d'avoir sur la limite d'un pays sans défenses naturelles et riches en blé, un peuple belliqueux et hostile aux Romains. " S'ouvrent alors huit années d'hostilités qui se solderont par la totale soumission de la Gaule.

Les Santons participèrent à la grande coalition de 52 av. J.-C. menée par Vercingétorix contre les Romains, à hauteur de 12 000 hommes selon César. L'entreprise s'acheva par le fameux épisode d'Alésia et la reddition du chef gaulois. Les campagnes militaires durèrent encore une année et c'est probablement lors de la soumission de l'Aquitaine que les Santons passèrent définitivement sous domination latine (51 av. J.-C.).

La ville de Mediolanum fut sans doute fondée peu après et obtint rapidement le statut de cité (civitas), désignant un chef-lieu et le territoire de son ressort. L'agglomération entreprit une croissance conséquente autour du noyau primitif, situé sur la rive gauche de la Charente. Un pont fut jeté sur le fleuve et un arc trônait à son extrémité près de l'autre berge. Tout au long du Ier siècle apr. J.-C., la commune se dota d'équipements considérables : temples, Thermes, amphithéâtre.

La vie s'écoula sereinement à Mediolanum durant près de trois siècles, rythmée par les activités commerçantes quotidiennes, les ablutions dans les établissements thermaux et les combats dans l'amphithéâtre. La ville possédait un accès indirect à la mer : Portus Santonum, mentionné au IIe siècle dans la Géographie de Ptolémée, certainement situé à Broue.

Les premiers grands raids germaniques dans l'Empire bouleversèrent la donne. En 275-277 particulièrement, Francs et Alamans traversèrent la Gaule et y saccagèrent une soixantaine de villes. Le traumatisme fut tel que l'on érigea partout à la hâte des enceintes urbaines, protégeant les centres administratifs vitaux. A Saintes fut élevé un rempart de 1550 m de périmètre enfermant une surface de 16 ha. On tira la plupart des matériaux des grands bâtiments collectifs (amphithéâtre, thermes et même cimetières…). Il reste encore à certains endroits quelques parties visibles.

La paix fut rétablie et se maintint jusqu'à l'orée du IVe siècle. Alors débuta l'agonie de la puissance qui avait si longtemps dominé le bassin méditerranéen. Alains, Suèves, Vandales traversèrent la Saintonge, mais ce furent les Wisigoths qui s'y installèrent durablement, après avoir pillé Rome en 410. Leur mainmise sur la région devait durer jusqu'en 507, date de leur défaite à Vouillé face aux Francs de Clovis.